药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）解读

1.背景

20200522 CFDI发布了药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）,其中包含了研制和生产现场核查的要点。本文主要解读下研制现场的相应要求。

2.个人解读

2.1目的部分

（一）药学研制现场核查（本文件以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实申报资料的真实性、一致性。

解读：
研制现场核查重点关注真实性和一致性。

2.2范围部分

（一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的研制现场核查和生产现场核查。
省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。
（二）一般情况下，研制现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，直至商业化工艺验证批次前为止，重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等关键批次。必要时，可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容。
豁免药物临床试验的，以质量对比研究批次为起点，无对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点。
（三）一般情况下，生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础，以工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止，重点包括工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。
（四）根据需要开展的原料药、药用辅料、直接接触药品包装材料生产企业或供应商，以及其他委托机构的延伸检查，可参照本核查要点进行。

解读：

• 本政策适用于CFDI组织的现场核查，地方局可以参考本文件执行。因为部分地方局有地方的核查文件要求。
• 本文首次提出了研制现场核查的范围是从确证性临床试验开始到商业化工艺验证为止，必要前溯至研究立项。但是个人认为，本文件没有区分新药和仿制药的核查关注点。作为新药，按照本文件要求核查没有问题，但是仿制药个人认为应当从工艺优化阶段开始即需要进行核查。
• 对于有需要的，可能会开展延伸核查，如原辅料供应商，第三方检测等。

----

2.3核查要点部分-质量管理

1)组织机构和人员

应当建立与研究内容相适应的管理机构，以进行相应质量管理。
应当配备具有适当资质（含学历、培训或实践经验）的管理和研究人员，遵守国家相关法律法规的规定，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。

解读：

• 建立研发质量管理体系。
• 人员应当有相应的资质，资质包含学历/工作经验，培训等。可以看出，研发机构在人员入职后需要进行相应的培训。

2)研究条件

应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪器和管理制度或标准操作规程，并与研究记录和申报资料一致。

解读:
这个没啥好解读的，老生常谈。

3)文件和记录

应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索性研究的数据和记录。

解读：
虽然本文件只是一句话概括了文件和记录的管理，但是文件和记录应当是研发企业质量管理的重中之重。记录不仅需要接收核查也是企业的财富，也是产品生命周期管理的重要部分。产品生产的工艺，质控方法，标准很多都来源与研发阶段。

管理文件应当合理合规，实验记录均应受控分发，足真实性、可靠性和完整性的法规要求。

4)变更和偏差管理

至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规程，针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的调查和/或分析,并进行记录。

解读：
这里的变更管理个人认为应当不属于研发的范畴，因为临床阶段在GMP车间进行应当符合GMP的相关要求。另外，偏差是可以结合研发阶段的特点，制定相应的管理要求，可以简化偏差的管理，做到偏差事件可追溯，并充分调查分析记录。

5)委托研究

委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的，委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进行评估，以确证其研究条件和研究情况。双方应当签订委托合同或其他有效证明。委托方应当对委托研究的过程和结果负责，并确保委托研究过程中的数据可靠性。受托方应当遵守相关要求，保证研究及样品制备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。

解读：
委托方对数据负责，受托方应当遵守相关要求，保障数据可靠性。为了保障受托方的数据可靠性，委托方可以签订相关协议，如需可开展相关审计。

2.4核查要点部分-处方和工艺

处方和工艺研究过程应当完整科学、设计合理，相关研究记录应当真实完整，与申报资料一致。
1.研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围，应当与申报资料一致。
2.处方工艺研究确定的试验数据、时间，应当与申报资料一致。

解读：要求很基本

2.5核查要点部分-样品试制

1.研制样品试制记录，尤其是关键批次样品的试制记录应当完整保存。
2.关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应与申报资料一致。
3.样品试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应。应保留试制样品实物，处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。

解读：
关键批次的制备量，剩余和使用量应当能够对应，这个要求研发机构应当建立相应的物料台账。包含关键批次原料、成品的台账。

2.6核查要点部分-原辅料与直接接触药品的包装材料和容器

1.关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源（如供货协议、发票等），并与申报资料一致。
菌毒种、细胞株、血浆来源应合法、清晰、可追溯，并与申报资料一致。
药材及中药饮片基源和产地应明确，并与申报资料一致。
2.原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料和容器等的使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配。
各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等符合申报资料要求。
3.结合制剂特点制订的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准，相应研究过程应与申报资料一致。
4.关键批次样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料和容器应有检验报告书，并与申报资料一致。

解读：

• 物料均需要有合法的来源：外购，自制，技术转移（调拨）和赠与，都应当有相应的证明文件。
• 生物原材料的证明文件应当能够支撑溯源。
• 种子库应当有相应的建库和检测记录。

2.7核查要点部分-质量控制

1.关键批次研究使用的仪器设备应当经必要的检定或校验合格，有使用记录、维护记录和检定校验记录，与研究时间对应一致，记录内容与申报资料一致。
2.用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应当能够对应。
3.质量研究各项目,如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应当完整可靠，数据格式应当与所用的仪器设备匹配。

解读：无

2.8核查要点部分-技术转移

从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程，其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。 接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术，生产出符合注册要求的药品。
1.技术转移应当完成技术文件的转移，并有相应关键文件和记录。
2.应当对技术转移过程涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行技术评估，并在技术转移过程中采取相应措施，降低风险。
3.技术转移或工艺放大后应当完成工艺验证，验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。
4.分析方法的转移应经过确认，并有记录和报告。

解读：无

2.9核查要点部分-对照品和参比制剂

1.所用的对照品/标准品具有合法来源证明，并与申报资料一致。如为工作对照品，应有完整的标化记录且应在效期内使用；有对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证，应与实际的研究/评价工作相吻合。
2.所用的参比制剂应与申报资料一致，有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等；有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等；有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，应与实际的研究/评价工作相吻合。
3.对照品/参比制剂应按其规定的贮藏条件保存，并与申报资料一致。

解读：

• 对照和参比制剂需要建立相应的台账和管理流程
• 工作对照需要有标定记录且在效期内使用
• 外购标准品和参比制剂需要有相应的发票等证明文件，用完的包装标签等应保存。

2.10核查要点部分-稳定性研究

企业应制定稳定性研究方案，并根据稳定性研究方案开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。
1.稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器应与申报资料一致。
2.稳定性研究样品放置条件等，应与申报资料一致。
3.稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申报资料一致。
4.稳定性研究所涉及的数据应能溯源，并完整可靠。

解读：无

2.11核查要点部分-数据可靠性

申报资料中的数据均应真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致，并且，研制单位应采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。其中，<font color=red>方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要</font>。
1.质量研究及稳定性研究中的数据（包括试验图谱）应当可溯源：红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱，应当具有可追溯的关键信息（如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等），各图谱的电子版应当保存完好；<font color=red>电子天平的称量打印记录应可追溯；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应当有照片或数码照相所得的电子文件</font>。
2.药物研究期间，具有数字信号处理系统设备应当开启审计追踪功能，被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中。审计追踪功能应能显示对以前保留数据与原始数据所有更改情况，应能关联到数据修改者，并记录更改时间及更改原因，用户应没有权限修改或关闭审计追踪功能。
3.纸质图谱编码/测试样本编码应当与原始记录对应，可溯源。
4.电子图谱应为连续图谱，如有选择图谱、弃用图谱情况，应提供相应说明或依据。
5.数据应能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备，其每名用户应当设定独立的账号密码。

解读：
计算机化系统开启审计追踪，满足数据可靠性法规的要求

2.12研制现场核查结果判定原则

（一）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，未发现申报资料真实性、一致性及数据可靠性问题的，核查认定为“通过”。
（二）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，未发现申报资料真实性问题，发现申报资料的部分非关键信息不一致或虽然发现数据可靠性问题但不影响对药品安全性、有效性、质量可控性评价的，核查认定为“需审评重点关注”。
（三）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”。
1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人不能证明其真实性的；
2.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源的；
3.发现与申报资料不一致，可能影响质量评价的；
4.存在严重的数据可靠性问题，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生影响的；
5.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。

解读：在CDE审评申报资料过程中，对于可疑的内容会标记为重点关注，且会在CFDI的现场核查方案中体现。

3.总结

个人认为这份文件的整体内容覆盖范围还是比较全面，但是还是不够详细，或者说是比较基本的要求。可能是考虑国内目前很多研发机构的规范性整体都比较差，所以提出的要求还是比较基本。